Meno Hansjoerg Riehm je nerozlučne späté s liečbou akútnej lymfoblastovej leukémie, ktorá je najčastejšou detskou leukémiou. Šanca prežiť toto ochorenie sa z prakticky nulových hodnôt v roku 1960 zlepšila na viac ako 90 % v roku 2013. A Riehm zohral v tomto zlepšení veľmi významnú úlohu.
V roku 1950 ešte mnohí pochybovali o nádorovom pôvode tejto choroby. Označovali ju za neprimeranú reakciu tela na infekciu. Lekári, ktorí skúšali deti intenzívnejšie liečiť, často čelili útokom kolegov za „neetickosť“ svojho konania. Deti mali podľa vtedy prevládajúceho názoru dostať pokoj a paliatívnu liečbu.
Priekopníkov, ktorí zachraňovali životy bojujúcich frustrujúci boj, bola v tom čase na svete len hŕstka. Patrili k nim výrazné osobnosti medicíny a vedy ako Sidney Farber či Donald Pinkel z USA. To, ako vyzerala liečba v tých časoch, sa čitatelia mohli dozvedieť zo svetového bestselleru Eric od Doris Lundovej (1974).
Hansjoerg Riehm zo západného Berlína v rokoch 1970 – 1976 zaviedol v liečbe akútnej lymfoblastovej leukémie významné zmeny. Po štúdiách na amerických výskumných pracoviskách vytvoril západonemecký protokol kombinujúci viacero cytostatík vo vyššej dávkovej intenzite. Na tú dobu to bol veľmi odvážny režim, išiel na hranicu toxicity a možností vtedajšej podpornej liečby (antibiotiká na sprievodné infekcie, izolácia, intenzívna medicína).
V priebehu pár rokov upravili dávkovanie liekov, časovú následnosť a pridali ďalšie kľúčové prvky liečebného protokolu. Trvalo niekoľko rokov, kým prelomili valy nedôvery kolegov, najskôr v Nemecku a postupne aj na medzinárodnej pôde.
Odvtedy množstvo ďalších tímov vedecky overilo opodstatnenie jednotlivých elementov liečebného postupu. A veru takmer s ničím sa nedalo pohnúť bez ohrozenia úspešnosti liečby. Čo v tom bolo? Intuícia, genialita, vyššia moc? Asi z každého trochu. Na obrovskom pokroku sa, samozrejme, podieľa viacero kľúčových momentov, ale Riehm v ňom zohral mimoriadne dôležitú úlohu. Vývoj liečby detských leukémií na Slovensku sledoval medzinárodný trend – najskôr sa používali upravené severoamerické protokoly, potom úspešné nemecké. Priekopníkom na Slovensku je lekár a vedec profesor Ján Čáp, skupinu odborníkov dodnes vedie jeho nasledovníčka docentka Emília Kaiserová.
.ako sme na tom dnes
Detská onkológia predstavuje necelé jedno percento nádorových ochorení u ľudí. Leukémie tvoria 25 až 30 % detských zhubných ochorení, ich výskyt je približne tri až štyri na každých stotisíc detí ročne. To znamená ročne asi štyridsať detí na Slovensku. Detský lekár, ktorý má vo svojom obvode 1 200 detí, uvidí za svoju štyridsaťročnú prax len jedno-dve deti s leukémiou. Leukémie svojím klinickým správaním väčšinou dlho pozornosti neunikajú.
Šanca na vyliečenie detských pacientov s leukémiou v ostatných desaťročiach naozaj významne stúpla. História vývoja prognózy detských leukémií patrí medzi najúspešnejšie príbehy medicíny druhej polovice dvadsiateho storočia a v čase diagnózy dáva nádej mnohým deťom a ich rodinám, ktoré sa s leukémiou stretnú.
No napriek týmto povzbudivým výsledkom sa na celom svete detskí onkológovia stretávajú s tým, že liečba nie je úspešná pre každé dieťa. Liečba zlyháva, ak je leukémia rezistentná (nereaguje) na chemoterapiu a ani na transplantáciu kostnej drene, alebo ak sa stav pacienta závažne skomplikuje počas náročnej liečby.
Kým sa nepodarí skonštatovať, že dokážeme vyliečiť všetky deti s leukémiou, musí výskum v oblasti leukémií pokračovať. Teraz, v treťom tisícročí, v ére poznania ľudského genómu a dostupnosti nových moderných technológií, dochádza k odkrývaniu nových nepoznaných skutočností na molekulárnej úrovni. Výzvou pre vedcov ostávajú otázky prečo a ako leukémia vzniká, aké mechanizmy chránia leukémiu pred chemoterapiou a aké nové lieky by mohli cielene ovplyvniť kľúčové mechanizmy leukemickej bunky, alebo dokonca či a ako by sa dalo vzniku leukémií u detí predísť.
.ako choroba vzniká
Leukémia spravidla vzniká nekontrolovateľným množením a poruchou dozrievania niektorej krvotvornej bunky na určitom stupni vývoja. Podkladom takto deviantného životného programu bunky sú zmeny v jej genetickej informácii, DNA.
Stačí jeden zásah do genetickej výbavy pôvodne normálnej bunky, aby vzniklo smrteľné ochorenie? Vyšetrenia aj experimenty vravia, že až na výnimočné prípady nie. V čase klinického prejavu ochorenia majú leukemické bunky v sebe nahromadené viacpočetné genetické zmeny (mutácie, straty, zmnoženie alebo preskupenie väčších úsekov DNA, rôzne zmeny prepisu genetického kódu), niekedy desiatky odlišností od normálnych buniek v tele.
Niektoré zmeny sú hnacie, esenciálne pre prežitie a zhubné správanie leukemickej bunky, iné sú len dôsledkom rýchleho, zle regulovaného delenia. Novšie analýzy zobrazili popri sebe existujúce subpopulácie leukemických buniek s mierne odlišným genetickým kódom. Často nie je problémový dominantný subklon. A toto môže byť úskalím pre úspešnú liečbu.
Ak totiž z miliardy buniek zlikvidujete 99,99 percenta, ešte stále ich ostalo stotisíc. V mnohých prípadoch sa pritom zistilo, že keď sa choroba vrátila, často zdieľala s pôvodným klonom len niektoré genetické zmeny. Zodpovedné za to môžu byť leukemické kmeňové bunky, ktoré prežili liečbu a dali vznik novému, odolnejšiemu klonu.
Ale zodpovedné môžu byť aj takzvané preleukemické bunky, ktoré už majú v sebe niektorú mutáciu, akú poznáme pri skutočných leukémiách, ale nemajú ešte schopnosť vyvolať chorobu.
Takéto preleukemické klony sa dokázali už v krvi odobratej pri narodení detí (pupočníková krv či vzorky určené na populačný screening vrodených porúch látkovej výmeny), ktoré neskôr postihla leukémia – teda základ leukémie vznikol prenatálne. Ale preleukemické bunky sa našli aj v maličkom percente zdravých jedincov. To znamená, že existujú ďalšie faktory, ktoré prispievajú alebo, naopak, zabraňujú vzniku leukémie – mnohé čakajú na objasnenie.
.ako sa choroba skúma a lieči
V súčasnosti sa odporúča, aby sa deti liečili v rámci kontrolovaných multicentrických štúdií s integrovanými výskumnými otázkami. Každá štúdia má v sebe overené a doteraz najlepšie fungujúce liečebné rameno a to sa porovnáva s výskumným. Deti a rodičia sa môžu po dôkladnom informovaní slobodne rozhodnúť, či tzv. randomizáciu (náhodné rozdelenie) podstúpia, alebo ostanú pri overenom liečebnom ramene.
Možno to znie trochu ako experimenty na vážne chorých deťoch, ale je to jediná moderná, bezpečná a vedecky overená cesta, ako implementovať nové poznatky. Na to, aby mali výsledky aj štatistickú silu, je potrebné liečiť veľa detí rovnakým spôsobom. Preto sú slovenské deti liečené v medzinárodných štúdiách, podľa ktorých sa lieči viac ako tisíc detí ročne na celom svete. Takto je možné každých 5-7 rokov vylepšovať liečebné postupy.
Poznatky a pokrok sú značne urýchlené biobankingom vzoriek pacientov a podrobnými klinickými databázami. Pri diagnóze sa so súhlasom rodičov zamrazujú leukemické bunky. V rámci výskumnej spolupráce je možné vzorky zdieľať a vzniká vysokoefektívna medzinárodná vedecká manufaktúra. Veľké multicentrické štúdie umožňujú identifikovať biologické správanie zriedkavých typov leukémie. Často prednášajúci na medzinárodnom fóre obetuje niekoľko sekúnd svojho vzácneho prednášacieho času na výzvu kolegom s prosbou o vzorky ochorenia s niektorou raritnou genetickou či inou vlastnosťou. Detské leukémie sú zriedkavé ochorenia, ak je v rámci nich ešte zriedkavý podtyp, tak sa s ním jedno liečebné centrum môže stretnúť raz za 10 rokov (alebo nikdy). Avšak v nadnárodnej spolupráci je možné za 3-5 rokov nájsť v rámci niekoľko tisíc pacientov 20-30 detí s týmto zvláštnym typom choroby, porovnať ich s inými a stanoviť im primerané riziko a následne vhodnejší spôsob liečby.
Veľmi dôležité je podať rodičom a pacientom dôkladné a reálne informácie. Uistiť ich, aby porozumeli tomu, že príčina ochorenia vo väčšine prípadov nie je známa. Je ďalej dôležité, aby pochopili, že liečba musí prebiehať v špecializovanom detskom onkologickom centre, a že zatiaľ nebola dokázaná účinnosť žiadnej inej alternatívnej liečby. Liečba leukémie je beh na dlhú trať, pre deti a rodičov je dôležité vedieť a dôverovať, že sú liečení na optimálne vybavenom pracovisku, tým najlepším spôsobom, ako je v súčasnosti možné. A tiež je podstatné, aby cítili podporu a sprevádzanie zo strany skúseného zdravotníckeho personálu.
Liečba leukémií sa reálne stáva úspešnejšou, sofistikovanejšou a čoraz viac prispôsobenou špecifickému charakteru ochorenia a chorému dieťaťu. Spája v sebe generácie klinických skúseností, progresívny vedecký prístup a medzinárodnú spoluprácu.
Pre ďalšie zlepšenie prognózy je nevyhnutné hlbšie pochopenie patogenézy ochorenia a etablovanie nových poznatkov z oblasti molekulovo genetického výskumu do klinickej praxe. Najnovšie pokroky v technikách na skríning genómu, farmakogenetické štúdie a vývoj nových cieľových liekov sú predzvesťou novej éry s jemnou personalizovanou liečbou.
Autori sú lekári
V roku 1950 ešte mnohí pochybovali o nádorovom pôvode tejto choroby. Označovali ju za neprimeranú reakciu tela na infekciu. Lekári, ktorí skúšali deti intenzívnejšie liečiť, často čelili útokom kolegov za „neetickosť“ svojho konania. Deti mali podľa vtedy prevládajúceho názoru dostať pokoj a paliatívnu liečbu.
Priekopníkov, ktorí zachraňovali životy bojujúcich frustrujúci boj, bola v tom čase na svete len hŕstka. Patrili k nim výrazné osobnosti medicíny a vedy ako Sidney Farber či Donald Pinkel z USA. To, ako vyzerala liečba v tých časoch, sa čitatelia mohli dozvedieť zo svetového bestselleru Eric od Doris Lundovej (1974).
Hansjoerg Riehm zo západného Berlína v rokoch 1970 – 1976 zaviedol v liečbe akútnej lymfoblastovej leukémie významné zmeny. Po štúdiách na amerických výskumných pracoviskách vytvoril západonemecký protokol kombinujúci viacero cytostatík vo vyššej dávkovej intenzite. Na tú dobu to bol veľmi odvážny režim, išiel na hranicu toxicity a možností vtedajšej podpornej liečby (antibiotiká na sprievodné infekcie, izolácia, intenzívna medicína).
V priebehu pár rokov upravili dávkovanie liekov, časovú následnosť a pridali ďalšie kľúčové prvky liečebného protokolu. Trvalo niekoľko rokov, kým prelomili valy nedôvery kolegov, najskôr v Nemecku a postupne aj na medzinárodnej pôde.
Odvtedy množstvo ďalších tímov vedecky overilo opodstatnenie jednotlivých elementov liečebného postupu. A veru takmer s ničím sa nedalo pohnúť bez ohrozenia úspešnosti liečby. Čo v tom bolo? Intuícia, genialita, vyššia moc? Asi z každého trochu. Na obrovskom pokroku sa, samozrejme, podieľa viacero kľúčových momentov, ale Riehm v ňom zohral mimoriadne dôležitú úlohu. Vývoj liečby detských leukémií na Slovensku sledoval medzinárodný trend – najskôr sa používali upravené severoamerické protokoly, potom úspešné nemecké. Priekopníkom na Slovensku je lekár a vedec profesor Ján Čáp, skupinu odborníkov dodnes vedie jeho nasledovníčka docentka Emília Kaiserová.
.ako sme na tom dnes
Detská onkológia predstavuje necelé jedno percento nádorových ochorení u ľudí. Leukémie tvoria 25 až 30 % detských zhubných ochorení, ich výskyt je približne tri až štyri na každých stotisíc detí ročne. To znamená ročne asi štyridsať detí na Slovensku. Detský lekár, ktorý má vo svojom obvode 1 200 detí, uvidí za svoju štyridsaťročnú prax len jedno-dve deti s leukémiou. Leukémie svojím klinickým správaním väčšinou dlho pozornosti neunikajú.
Šanca na vyliečenie detských pacientov s leukémiou v ostatných desaťročiach naozaj významne stúpla. História vývoja prognózy detských leukémií patrí medzi najúspešnejšie príbehy medicíny druhej polovice dvadsiateho storočia a v čase diagnózy dáva nádej mnohým deťom a ich rodinám, ktoré sa s leukémiou stretnú.
No napriek týmto povzbudivým výsledkom sa na celom svete detskí onkológovia stretávajú s tým, že liečba nie je úspešná pre každé dieťa. Liečba zlyháva, ak je leukémia rezistentná (nereaguje) na chemoterapiu a ani na transplantáciu kostnej drene, alebo ak sa stav pacienta závažne skomplikuje počas náročnej liečby.
Kým sa nepodarí skonštatovať, že dokážeme vyliečiť všetky deti s leukémiou, musí výskum v oblasti leukémií pokračovať. Teraz, v treťom tisícročí, v ére poznania ľudského genómu a dostupnosti nových moderných technológií, dochádza k odkrývaniu nových nepoznaných skutočností na molekulárnej úrovni. Výzvou pre vedcov ostávajú otázky prečo a ako leukémia vzniká, aké mechanizmy chránia leukémiu pred chemoterapiou a aké nové lieky by mohli cielene ovplyvniť kľúčové mechanizmy leukemickej bunky, alebo dokonca či a ako by sa dalo vzniku leukémií u detí predísť.
.ako choroba vzniká
Leukémia spravidla vzniká nekontrolovateľným množením a poruchou dozrievania niektorej krvotvornej bunky na určitom stupni vývoja. Podkladom takto deviantného životného programu bunky sú zmeny v jej genetickej informácii, DNA.
Stačí jeden zásah do genetickej výbavy pôvodne normálnej bunky, aby vzniklo smrteľné ochorenie? Vyšetrenia aj experimenty vravia, že až na výnimočné prípady nie. V čase klinického prejavu ochorenia majú leukemické bunky v sebe nahromadené viacpočetné genetické zmeny (mutácie, straty, zmnoženie alebo preskupenie väčších úsekov DNA, rôzne zmeny prepisu genetického kódu), niekedy desiatky odlišností od normálnych buniek v tele.
Niektoré zmeny sú hnacie, esenciálne pre prežitie a zhubné správanie leukemickej bunky, iné sú len dôsledkom rýchleho, zle regulovaného delenia. Novšie analýzy zobrazili popri sebe existujúce subpopulácie leukemických buniek s mierne odlišným genetickým kódom. Často nie je problémový dominantný subklon. A toto môže byť úskalím pre úspešnú liečbu.
Ak totiž z miliardy buniek zlikvidujete 99,99 percenta, ešte stále ich ostalo stotisíc. V mnohých prípadoch sa pritom zistilo, že keď sa choroba vrátila, často zdieľala s pôvodným klonom len niektoré genetické zmeny. Zodpovedné za to môžu byť leukemické kmeňové bunky, ktoré prežili liečbu a dali vznik novému, odolnejšiemu klonu.
Ale zodpovedné môžu byť aj takzvané preleukemické bunky, ktoré už majú v sebe niektorú mutáciu, akú poznáme pri skutočných leukémiách, ale nemajú ešte schopnosť vyvolať chorobu.
Takéto preleukemické klony sa dokázali už v krvi odobratej pri narodení detí (pupočníková krv či vzorky určené na populačný screening vrodených porúch látkovej výmeny), ktoré neskôr postihla leukémia – teda základ leukémie vznikol prenatálne. Ale preleukemické bunky sa našli aj v maličkom percente zdravých jedincov. To znamená, že existujú ďalšie faktory, ktoré prispievajú alebo, naopak, zabraňujú vzniku leukémie – mnohé čakajú na objasnenie.
.ako sa choroba skúma a lieči
V súčasnosti sa odporúča, aby sa deti liečili v rámci kontrolovaných multicentrických štúdií s integrovanými výskumnými otázkami. Každá štúdia má v sebe overené a doteraz najlepšie fungujúce liečebné rameno a to sa porovnáva s výskumným. Deti a rodičia sa môžu po dôkladnom informovaní slobodne rozhodnúť, či tzv. randomizáciu (náhodné rozdelenie) podstúpia, alebo ostanú pri overenom liečebnom ramene.
Možno to znie trochu ako experimenty na vážne chorých deťoch, ale je to jediná moderná, bezpečná a vedecky overená cesta, ako implementovať nové poznatky. Na to, aby mali výsledky aj štatistickú silu, je potrebné liečiť veľa detí rovnakým spôsobom. Preto sú slovenské deti liečené v medzinárodných štúdiách, podľa ktorých sa lieči viac ako tisíc detí ročne na celom svete. Takto je možné každých 5-7 rokov vylepšovať liečebné postupy.
Poznatky a pokrok sú značne urýchlené biobankingom vzoriek pacientov a podrobnými klinickými databázami. Pri diagnóze sa so súhlasom rodičov zamrazujú leukemické bunky. V rámci výskumnej spolupráce je možné vzorky zdieľať a vzniká vysokoefektívna medzinárodná vedecká manufaktúra. Veľké multicentrické štúdie umožňujú identifikovať biologické správanie zriedkavých typov leukémie. Často prednášajúci na medzinárodnom fóre obetuje niekoľko sekúnd svojho vzácneho prednášacieho času na výzvu kolegom s prosbou o vzorky ochorenia s niektorou raritnou genetickou či inou vlastnosťou. Detské leukémie sú zriedkavé ochorenia, ak je v rámci nich ešte zriedkavý podtyp, tak sa s ním jedno liečebné centrum môže stretnúť raz za 10 rokov (alebo nikdy). Avšak v nadnárodnej spolupráci je možné za 3-5 rokov nájsť v rámci niekoľko tisíc pacientov 20-30 detí s týmto zvláštnym typom choroby, porovnať ich s inými a stanoviť im primerané riziko a následne vhodnejší spôsob liečby.
Veľmi dôležité je podať rodičom a pacientom dôkladné a reálne informácie. Uistiť ich, aby porozumeli tomu, že príčina ochorenia vo väčšine prípadov nie je známa. Je ďalej dôležité, aby pochopili, že liečba musí prebiehať v špecializovanom detskom onkologickom centre, a že zatiaľ nebola dokázaná účinnosť žiadnej inej alternatívnej liečby. Liečba leukémie je beh na dlhú trať, pre deti a rodičov je dôležité vedieť a dôverovať, že sú liečení na optimálne vybavenom pracovisku, tým najlepším spôsobom, ako je v súčasnosti možné. A tiež je podstatné, aby cítili podporu a sprevádzanie zo strany skúseného zdravotníckeho personálu.
Liečba leukémií sa reálne stáva úspešnejšou, sofistikovanejšou a čoraz viac prispôsobenou špecifickému charakteru ochorenia a chorému dieťaťu. Spája v sebe generácie klinických skúseností, progresívny vedecký prístup a medzinárodnú spoluprácu.
Pre ďalšie zlepšenie prognózy je nevyhnutné hlbšie pochopenie patogenézy ochorenia a etablovanie nových poznatkov z oblasti molekulovo genetického výskumu do klinickej praxe. Najnovšie pokroky v technikách na skríning genómu, farmakogenetické štúdie a vývoj nových cieľových liekov sú predzvesťou novej éry s jemnou personalizovanou liečbou.
Autori sú lekári
Ak ste našli chybu, napíšte na web@tyzden.sk.